Изоптин

Сердечно-сосудистые лекарственные средства Антиаритмические лекарственные средства. Лекарственные средства, применяемые при нарушениях возбудимости и автоматизма сердца. Класс 4

Фармакологическое действие:

Изоптин – антиангинальный препарат, относящийся к блокаторам кальциевых каналов (действующее вещество – гидрохлорид верапамила). Снижает артериальное давление, применяется при аритмиях, обладает антиангинальным эффектом. Под действием препарата наблюдается блокирование чрезмембранного потока кальциевых ионов в гладкие миоциты сосудов и сердца. Эффект снижения артериального давления связан с уменьшением периферического сопротивления сосудов, причем при этом не наблюдается эффекта повышения частоты сердечных сокращений в виде рефлекторной реакции.

Антиангинальный эффект Изоптина связан с непосредственным воздействием на миокардиоциты, а так же реализуется через уменьшение тонуса периферических отделов сосудистой системы (уменьшение общей предсердечной нагрузки). Ингибирование попадания кальциевых ионов в миоциты вызывает снижение преобразования АТФ-ассоциированного энергетического потенциала макроэргических связей в механическую работу, что приводит к уменьшению сократимости сердечной мышцы.

Изоптин применяется для лечения наджелудочковых аритмий благодаря способности задерживать проведение нервного импульса по атриовентрикулярному узлу, подавлению синоатриальной проводимости и увеличению промежутка рефрактерного состояния в атриовентрикулярном образовании. Это вызывает нормализацию частоты сердечных сокращений или восстановление физиологического синусового ритма. Конечные эффекты Изоптина по воздействию на атриовентрикулярную проводимость зависят от вида аритмии – при приеме препарата на фоне нормальных сердечных сокращений частота остается обычной или несущественно уменьшается. Изоптин относят к антиаритмическим средствам 4 группы с дозозависимым эффектом.

Таким образом, Изоптин вызывает отрицательное хронотропное, отрицательное изотропное и вазодилатирующее действия. Так же приводит к снижению агрегационных свойств тромбоцитов и диуретическому (натрийуретический) эффекту за счет уменьшения реабсорбции натрия в канальцах почек.

Всасывание происходит в тонкой кишке быстро и полностью примерно на 90-92%, вне зависимости от параллельного употребления пищи. Биодоступность изучалась на здоровых добровольцах и составила у них в среднем 22%, значительные колебания биодоступности (от 10 до 35%) связывают с быстрым удалением верапамила из системного кровотока после прохождения через печень.

При исследовании пациентов, принимающих Изоптин на фоне стенокардии и мерцательной аритмии показано, что медианные уровни биодоступности у них при болюсном введении – 24% и 35% - при внутреннем приеме разовой дозы препарата. Так же обнаружено, что биодоступность Изоптина повышается более чем в 2 раза в случае многократного приема препарата. Это связывают с временным усилением кровообращения печени после разового однократного приема препарата и частичным насыщением энзимов печени.

Корреляция между содержанием Изоптина в сыворотке крови и терапевтическим эффектом отсутствует у пациентов с ишемической болезнью сердца или артериальной гипертензией. Обнаружена некоторая зависимость между концентрацией препарата в сыворотке крови и воздействием на электрокардиографический интервал QR.

Подвержен «первому прохождению» через печеночную ткань. Метаболизм происходит в гепатоцитах, причем биотрансформации подвергается почти весь принятый или введенный верапамил. Главный метаболит – норверапамил, имеющий фармакологическую активность, сопоставимую с активностью верапамила, как 10-20%. Остальные метаболиты почти все неактивны. Аффинность к протеинам плазмы достигает 90%. Хорошо проходит через плацентарнцую ткань, попадая в количестве до 20-29% от принятой дозы в пупочные сосуды.

Cmax главного метаболита Изоптина достигается через 6 ч после употребления одной дозы средства. Период полувыведения колеблется от 2,5 до 7,5 ч в случае однократного употребления и от 4,5 до 12 ч после приема повторно, что связано с увеличением содержания верапамила в плазме крови и достаточным насыщением энзимов печени. После болюсного введения стартовый период полувыведения достигает 4 минуты, а окончательный – через 2-5 часов. Стабильные параметры лечебной концентрации в крови наблюдаются через 4 дня после начала повторных пероральных приемов. Элиминируется в том числе и с грудным молоком, однако показано, что терапевтические дозы верапамила в молоке слишком низки для того, чтобы вызвать какие-либо клинические эффекты у вскармливаемого ребенка. Период полувыведения составляет 3-7 часов (в случае однократного внутреннего приема). Период полувыведения повышается в 2 раза и более при регулярном многократном применении. Большинство действующего вещества и его метаболитов элиминируются почками, причем примерно 3-5% верапамила выводится в неизмененном виде, около 16% элиминируется кишечником (с калом).

Особенность Изоптина пролонгированного действия в том, что кривая содержания верапамила в крови имеет более пологую форму и значительно растягивается во времени, чего не бывает при применении лекарственной формы со стандартным высвобождением активного вещества. В течение суток после употребления Изоптина пролонгированного действия элиминируется половины от введенной дозировки, в течение следующих суток – до 60%, через 5 дней – примерно 70%.

Особенности фармакокинетики при недостаточности почечных функций

Наблюдается увеличение периода полувыведения и биодоступность действующего вещества. Особенных различий фармакокинетики при разных степенях тяжести почечной недостаточности (включая терминальные стадии) не выявлено.

Особенности фармакокинетики при нарушении печеночных функций

Период полувыведения и биодоступность действующего вещества Изоптина повышаются у пациентов с существенными нарушениями функции печени. Тем не менее, фармакокинетика верапамила неизменна при компенсированной недостаточности функций печени.

Показания к применению:

• Легкая или средняя степень артериальной гипертензии в виде монотерапии;

• тяжелая артериальная гипертензия в составе комбинированного лечения;

• стенокардия Принцметала (ангиоспастическая);

• трепетание и мерцание предсердий, которому сопутствует тахиаритмия (исключая случаи синдрома Вольф-Паркинсон-Уайта);

• стенокардия напряжения (стабильная);

• пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.

Способ применения:

Назначается внутрь. По 40-80 мг 3-4 раза в сутки, желательно после употребления пищи. Эффективная поддерживающая дозировка может назначаться в течение длительного времени.

Вводят внутривенно медленно в течение не менее, чем 2 минут, исключительно под присмотром врача, мониторингом ЭКГ и артериального давления. Больным, которые получили препарат по поводу стенокардии, следует как можно быстрее перейти на таблетированную форму Изоптина.

Для взрослых весом более 50 кг рекомендуется использовать дозу 5 мг препарата (2 мл Изоптина – раствора для инъекций). При необходимости повторную дозу вводят спустя 5-10 минут после инъекции (2 мл – 5 мг гидрохлорида гидрохлорида верапамила).

Дальнейшее лечение при необходимости проводят, используя внутривенное капельное введение 5-10 мг препарата. Для этого необходимое количество раствора Изоптина растворяют в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% глюкозе с уровнем рН менее 6,5. Суточная средняя доза при внутривенном введении – не более 100 мг. Раствор Изоптина категорически нельзя вводить пациентам, которые принимают бета-блокаторы (за исключением проведения реанимационных мероприятий).

Перед введением Изоптина необходимо провести дигитализацию. В возрасте до 1 года гидрохлорид верапамила жизни используют строго по жизненным показаниям, если нельзя назначить никакого другого альтернативного лечения. В редких случаях после внутривенного применения препарата новорожденным и грудным детям развивались выраженные нарушения гемодинамики, причем были зарегистрированы летальные исходы.

Дозировка для новорожденных – 0,75-1 мг Изоптина (соответствует 0,3-0,4 мл раствора).

Дозировка детям до 1 года – 0,75-2 мг Изоптина (0,3-0,8 мл раствора).

Дозировка детям с 1 года до 5 лет – 2-3 мг (0,8-1,2 мл раствора).

Дозировка детям с 6 лет до 14 – 2,5-5 мг (1-2 мл).

Введение раствора Изоптина детям сразу же прекращают после наступления эффекта.

Суточная дозировка в среднем составляет от 240 до 360 мг. Таблетки лучше принимать сразу после еды или во время приема пищи, не разжевывая и запивая водой.

Не рекомендуется увеличивать среднюю суточную дозировку, если препарат назначается длительно (более 480 мг), хотя допускается на незначительное время повысить дозировку Изоптина выше этого максимального уровня.

При всех формах стенокардии (и Принцметала, и стенокардия напряжения) рекомендуется Изоптин СР240 от 240 до 480 мг, причем суточную дозу разделяют на утренний и вечерний прием (по половине или 1 целой таблетке с промежутком 12 часов).

При легкой или умеренной гипертензии рекомендуется по 1 таблетке (240 мг) в утренние часы. Если пациенту необходимо снижать давление медленными темпами, то лучше вначале использовать половину рекомендуемой дозы (120 мг), а при малой эффективности такого режима вечером дополнительно принимать еще половину таблетки (120 мг). Промежуток между приемом дозировки должен составлять не менее 12 часов. Каждые 14 дней терапии сеточную дозировку можно повышать до оптимальной.

Назначают по 120-240 мг 2 раза в сутки с промежутком 12 часов (половину или 1 таблетку).

Режим дозирования пациентам с печеночной недостаточностью

Назначают с осторожностью. Начинать прием Изоптина СР240 рекомендуется с низких дозировок. Например, при циррозе печени стартовая дозировка – 40 мг 2-3 раза в день.

Побочные действия:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при назначении в высоких дозах или в случае нарушений в сердечно-сосудистой системе иногда может развиваться нарушение ритма сердца на фоне брадикардии (синоатриальная блокада, синусовая брадикардия, брадиаритмия с фибрилляцией предсердий, атриовентрикулярная блокада II или III степени). Так же возможны тахикардия, артериальная гипотензия, сердцебиение, усиление или появление признаков сердечной недостаточности. Если внутривенную форму Изоптина ввести очень быстро, но может наступить асистолия, поперечная полная блокада сердца, коллапс.

Со стороны пищеварительной системы: редко - непроходимость кишечника, тошнота, чувство дискомфорта и болевые ощущения в животе, рвота; часто - запоры; в литературе описано транзиторное обратимое повышение значений печеночных трансаминаз, а так же щелочной фосфатазы; зарегистрированы редкие случаи гиперплазии десен, которая полностью исчезает после отмены Изоптина.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко - чрезмерная утомляемость, головная боль, сонливость, головокружение, тремор, усиление или появление нервозности, парестезии.

Со стороны эндокринных желез: гиперпролактиемия; редко (у пациентов пожилого возраста редко возможно появление гинекомастии, которая исчезает полностью после отмены Изоптина. Зарегистрированы отдельные случаи импотенции и галактореи.

Гиперергические реакции: редко - крапивница, экзантема, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах и/или мышцах (в отдельных случаях).

Другие: отеки ног в области голеней, приливы, эритромелалгия (редко).

Противопоказания:

Противопоказания относительного характера:

• 1 степень атриовентрикулярной блокады;

• частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту;

• трепетание или мерцание предсердий, которое сопровождается синдромом Вольф-Паркинсон-Уайта (поскольку в этом случае высоки риск появления желудочковой тахикардии);

• систолическое давление меньше 90 мм рт. ст.;

• недостаточность сердца (если необходимо пациенту с сердечной недостаточностью назначить Изоптин, до его приема больной должен получать сердечные гликозиды);

Противопоказания абсолютного характера:

• Синдром тахикардии-брадикардии (слабость синусового узла);

• шок кардиогенный;

• 2 или 3 степень атриовентрикулярной блокады;

• острый осложненный инфаркт миокарда (значительная гипотензия, брадикардия, левожелудочковая недостаточность);

• блокада синоатриального узла.

Беременность:

Прием Изоптина и Изоптина СР240 не рекомендуется беременным женщинам. Допускается назначение препарата после оценки соотношения «вероятный риск и польза от ожидаемого терапевтического эффекта». Если Изоптин необходимо принимать лактирующей женщине – грудное вскармливание прекращают.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Действующее вещество Изоптина (на основе экспериментов in vitro) метаболизируется при участии изоэнзимов CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 CYP2С8, и CYP2C18 цитохрома Р450. Отмечено клинически значимое взаимодействие при комбинации гидрохлорида верапамила с ингибиторами CYP3A4 – при таком сочетании наблюдалось увеличение концентрации гидрохлорида верапамила в крови. Индукторы этого изофермента уменьшают концентрацию верапамила в крови. Наиболее значимыми взаимодействиями среди часто назначаемых препаратов были следующие.

Повышение максимальной плазменной концентрации празозина примерно на 40% без воздействия на период его полувыведения. Повышение параметров AUC на 24% для теразозина и повышение его максимальной плазменной концентрации на 25%.

Верапамил минимально изменяет клиренс флекаинида (около 10%), флекаинид на клиренс гидрохлорида верапамила не воздействует.

Обнаружено снижение системного клиренса на 20% для теофиллина и на 35% для хинидина, причем показатель для теофиллина у курильщиков составил 11%.

Верапамил повышает AUC имипрамина - на 15%, карбамазепина - на 46% (при устойчивой парциальной эпилепсии), глибурида – на 26%, буспирона, мидазолама – в 3 раза, метопролола - на 32,5%, пропранолола - на 65%, дигоксина - на 52%, циклоспорина, симвастатина – в 3 раза, алмотриптана – на 20%. Верапамил не изменяет концентрацию активного метаболита имипрамина – дезипрамина.

При сочетанном с верапамилом приеме рифампицина AUC гидрохлорида верапамила уменьшается на 97%. Повышение концентрации верапамила возможно при сочетании с телитромицином, эритромицино...